高雄醫學大學傳染病與癌症中心找到重要調控肝癌抑制基因GNMT因子

GNMT是肝癌腫瘤抑制基因

每年全球癌症肝癌是死因第二名,由高雄醫學大學陳宜民教授所領導的硏究團隊研究發現甘氨酸氮甲基轉移脢 (Glycine N-methyltransferase, GNMT) 是肝癌的腫瘤抑制基因,在慢性肝炎病毒肝癌與非病毒性肝癌病人腫瘤組織中GNMT基因表現皆顯著下降,且證實GNMT基因消失與肝癌的發生有關。但GNMT在肝癌調控非常複雜,一直沒找到主要原因。最近硏究團隊中終於找到其中之一主要調控因子肝癌致癌微小核糖核酸 (onco-miR) microRNA-224,研究成果發表在2018年八月國際期刊科學報告 (Scientific Reports)

microRNA-224是肝癌致癌微小核糖核酸

目前研究發現microRNA-224高量表現在肝癌病人腫瘤組織,其功能在肝癌發展中參與多個基因的3'UTR區結合而降解它們,這些基因作用於細胞生長、凋亡、遷移、侵襲和自噬。另外2018臨床文獻報導乙醯胺酚-普拿疼止痛 (acetaminophen) 引起的肝毒性損傷中microRNA-224也表現上升,如此說明microRNA-224於肝炎及肝細胞癌扮演一定重要角色。

最新研究證實:肝癌microRNA-224 GNMT關係顯著

硏究團隊找到microRNA-224可結合GNMT 轉譯序列區 (coding sequences, CDS)。進一步以肝癌細胞在活體(in vivo)實驗中證實microRNA-224可透過調控GNMT而增長癌細胞生長為其中一條路徑。同時首次發現臨床HBV肝癌病人與環境肝毒素危險因子馬兜鈴酸 (aristolochic acid , AA) 引起肝發炎、四氯化 (carbon tetrachloride, CCl4) 誘發肝硬化與黃麴毒素B1 (aflatoxin B1, AFB1) 所造成肝癌等小鼠肝疾病實驗中觀察到microRNA-224 GNMT表達呈現負相關。這些新的證據表明microRNA-224 抑制GNMT於發炎和肝癌生成過程中。

治療肝癌可從提升GNMT降低microRNA-224著手

團隊於治療策略上運用GNMT基因轉殖鼠可完全解除AFB1所致肝癌生成。另外使用腺病毒相關病毒 (adeno-associated virus, AAV) 基因治療載體於小鼠肝中大量表現GNMT可減低CCl4誘發肝纖維化程度和microRNA-224表現。而在肝癌細胞使用microRNA-224抑製劑能讓GNMT蛋白回升,且利用GNMT CDS 的沉默突變(silent mutations, DNA 序列改變而胺基酸序列不變)可以抵抗microRNA-224抑制作用,其抑制癌細胞生長效果比原本野生GNMT還要更好,此硏究新發現成果有助提供新的肝病治療策略。

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